Перечень условных обозначений

ВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная хроматография;

ГФ РБ — Государственная фармакопея Республики Беларусь;

ГФ РФ — Государственная фармакопея Российской Федерации;

ДМФ — диметилформамид;

ЕЭ — единицы эндотоксина;

ИК — инфракрасная спектроскопия;

ЛС — лекарственное средство;

ЛФ — лекарственная форма;

ТГФ — тетрагидрофуран;

УФ — ультрафиолет;

ЧФС — частная фармакопейная статья;

ЯМР — ядерный магнитный резонанс;

FDA — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (подразделение Министерства здравоохранения США);

MRSA — метициллинрезистентный золотистый стафилококк;

VRE — устойчивый к ванкомицину энтерококк.

Актуальность темы. В конце XX века человечество столкнулось с, казалось, страшной и неразрешимой проблемой устойчивости грамположительных бактерий к антибиотикам, наиболее популярные пенициллины и цефалоспорины уже не помогали. Серьезным ударом стали нозокомиальные инфекции, требуя срочной смены тактики лечения и выбора нового класса антибактериальных средств.

С 1993 по 2003 год Национальная система надзора за внутрибольничными инфекциями Центров по контролю и профилактике заболеваний США сообщила о росте заболеваемости MRSA с 35,9% до 64,4% [1]. Даже ванкомицин, назначаемый при подобных случаях, встречал резистентность. В Европе, по результатам внутрибольничных исследований, смертность от госпитальных инфекций составила 50% от всех инфицированных, что соответствует 25000 случаям в год, треть из которых вызваны грамположительными микроорганизмами [2].

В настоящее время 90–95% клинических штаммов S. aureus, которые вызывают нозокомиальные пневмонии и инфекции мягких тканей, во всем мире устойчивы к пенициллину. При таких инфекциях распространенность резистентности к метициллину превышает 50% в больницах и 60% в отделениях интенсивной терапии, кроме того, в последние десятилетия растет заболеваемость MRSA, ассоциированных с населением. Появилась острая необходимость в разрешении сложившейся ситуации ― спасение нашли в линезолиде [3].

Цель данной курсовой работы ― изучение линезолида как первого и долгое время единственного представителя класса оксазолидинонов.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

• познакомиться с историей открытия линезолида;
• рассмотреть его химическое строение;
• определить связь структуры и фармакологической активности линезолида;
• ознакомиться с запатентованными способами получения линезолида;
• проанализировать методы контроля качества линезолида, а также провести сравнительную характеристику указанных методов, основываясь на статьях основных фармакопей.

В курсовой работе были применены следующие методы: изучение учебных пособий, электронных ресурсов, научных статей по данной теме, сравнительный анализ фармакопей различных государств.

1. История создания

Оксазолидиноны были синтезированы в качестве ингибиторов МАО-В для лечения депрессии в Каламазу, штат Мичиган. Антимикробные свойства это класса соединений были обнаружены в 1970-х годах EI DuPont de Nemours and Company, а с 1978 г. оксазолидиноны рекомендованы в борьбе с бактериальными и грибковыми заболеваниями растений (исследовались на листьях томатов). В 1984 г. описаны антибактериальные свойства DuP-105 и DuP-721 in vitro, включая грамположительные бактерии, некоторые анаэробы и Mycobacterium tuberculosis, затем подтверждены на моделях млекопитающих, однако выявлена летальная токсичность DuP-721 (предположительно миелосупрессия) и разработки были завершены [4, 5].

Ученые из Pharmacia & Upjohn (сегодня часть Pfizer) во главе с доктором St. Brickner рассмотрели перспективу нового класса и начали собственную программу исследований оксазолидинонов в 1990-х годах. Изменив строение веществ с учетом анализа «структура-активность» и добившись успешных модификаций, были открыты эперезолид (PNU-100592) и линезолид (PNU-100766).

Результаты доклинических исследований показали вещества схожими по эффективности и безопасности и были переведены на клинические испытания для выявления различий фармакокинетики. Ввиду большей продолжительности периода полувыведения линезолида (прием дважды в день, в то время как у эперезолида трижды для достижения аналогичного эффекта), первый был отобран для дальнейших испытаний [2, 4, 6].

Линезолид показал устойчивую эффективность и спектр в отношении

• грамположительных бактерий: устойчивых к ванкомицину faecium и E. faecalis ― VRE, с множественной лекарственной устойчивостью штаммов S. pneumoniae для лечения госпитальной и внебольничной пневмонии (чувствительность 99,64%);
• устойчивых к метициллину штаммов aureus ― MRSA (чувствительность 99,5%) [2].

Сегодня он показан при лечении нозокомиальной пневмонии и инфекций кожи и мягких тканей, вызванных аэробными и анаэробными грамположительными бактериями. Линезолид на 100% биодоступен, его вводят в равных дозах перорально или парентерально.

При приёме внутрь относительно безопасен, вызывая лишь диспепсию, но при курсе свыше 2 недель может вызвать обратимое подавление функции костного мозга и тромбоцитопению (требует мониторинга анализа крови), периферическую невропатию, гипогликемию, поражение зрительного нерва и лактатацидоз, что возникает в связи с токсическим поражением митохондрий. Не принимают с ингибиторами МАО А и В, трициклическими антидепрессантами, дети до 12 лет [3].

В 2000 г. линезолид был одобрен к применению FDA, в 2014 ― тедизолид, ведутся разработки посизолида, ранбезолида, торезолида, радезолида [7].

На фармацевтическом рынке РБ представлен Линезолидом в таблетках по 300мг и 600мг, покрытых оболочкой, Белмедпрепаратов (РБ) и Тева (Израиль). В РФ также зарегистрированы Амизолид, бактолин, зеникс, зивокс, инфилинез, линеген, роулин-роутек. Также Белмедпрепаратами производится и иная ЛФ ― 0,2% раствор для инфузий по 100, 200 и 300мл бесцветного или слегка желтоватого раствора, чаще применим в стационарах. В 2020 г. предприятием зарегистрированы гранулы для приготовления суспензии для внутреннего применения 100мг/5мл [8 ,9].