2. Химическое строение

ИЮПАК: (S)-N-({3-[4-морфолин-3-фторфенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)ацетамид.

МНН: Линезолид (рус.), Linezolid (англ.).

Брутто-формула: C₁₆H₂₀FN₃O₄.

Является производным оксазолидинона, полностью синтетическим соединением и более простым по строению в сравнении с натуральными антибиотиками. Молекулярный масса его невелика (337.346 г/моль), имеет единственный хиральный центр. При физиологических показателях pH=7,4 находится в незаряженном состоянии [2, 10].

3. Связь структуры и действия

Оксазолидиноны считают относительно новым классом антибактериальных средств, их структура изучалась и модифицировалась компаниями DuPont и Pharmacia со следующими результатами в отношении наиболее успешного средства ― линезолида:

• 5-ациламинометильная группа обязательна;
• 5-S конфигурация необходима для антибактериальной активности, R-конфигурация приводит к ее потере;
• N-арильная группа также необходима для антибактериальной активности, О- или S-арильные группы снижают активность;
• Фтор оптимален для обеспечения действия, хотя и необязателен (электроноакцепторная группа в арильном кольце улучшает эффективность);
• Заместители в пара-положении ароматического кольца не влияют на антибактериальную активность, но могут изменять растворимость и фармакокинетику ― морфолин усиливает их;
• Заместители в орто-арильном положении оказывают пагубное или индифферентное воздействие на антибактериальную активность [4, 6, 11, 12].

4. Механизм действия

Ранние работы по изучению механизма действия оксазолидинонов предполагали ингибирование синтеза белка. Проводившиеся в то же время исследования показали отсутствие перекрестной резистентности с известными противомикробными средствами, что дало возможность предугадать уникальность влияния оксазолидинонов на трансляцию. Это было подтвеждено экспериментами по конкурентному связыванию с хлорамфениколом и линкомицином, которые продемонстрировали, что удлинение полисома, взаимодействие мРНК с рибосомами и прекращение трансляции не ингибируются оксазолидинонами [5, 11].

Дальнейшее изучение с помощью лабораторных мутантов, устойчивых к влиянию оксазолидинонов, в результате последовательного пассажа помогло выделить центральную петлю домена V 23S рРНК ― данный участок входит в пептидилтрансферазный центр 50S-рибосомы. Эксперименты с радиоактивно меченными производными, ЯМР и молекулярное моделирование показали связывание в сайте A пептидилтрансферазного центра, где вещество занимает область аминоацильного остатка аминоацил-тРНК [14].

Таким образом, оксазолидиноны связываются с 50S-рибосомой прокариотов, предотвращают образование комплекса с 30S-субъединицей, мРНК, fMet-тРНК и факторами инициации, делая невозможным инициацию синтеза белка. Принципиально иной механизм действия сравнительно с ингибиторами синтеза белка, как хлорамфеникол, макролиды, линкозамиды и тетрациклины, влияющими на элонгацию, позволяя начало трансляции мРНК, имеет ряд преимуществ:

• активность оксазолидинонов не блокируется метилазами рРНК, нет конкуренции с мишенями существующих ингибиторов синтеза белка;
• предотвращение синтеза стрептококковых и стафилококковых факторов вирулентности, как гемолизины, коагулаза, протеин А [6, 15].